El químico computacional

Para responder a la pregunta: «¿qué tiempo va a hacer mañana?», quizás unos pocos levanten la cabeza y, escudriñando el cielo, puedan aventurarse a hacer una predicción. Pero la mayoría consultará las predicciones meteorológicas en internet y tendrá una probabilidad muy alta de anticipar si lloverá o hará sol. Los complejos modelos matemáticos que respaldan al «hombre del tiempo» hacen posible que podamos planificar nuestra jornada y esto nos puede ahorrar un disgusto: quizá sea prudente cerrar las escuelas por aviso de nevadas o los barcos se queden amarrados por fuerte marejada. De la misma forma, los investigadores en biomedicina, y muy especialmente la industria farmacéutica, consultan modelos por ordenador a la hora de planificar sus experimentos, lo que les permite priorizar consumo de reactivos, personal y tiempo. En bioquímica y en diseño de fármacos, el papel de «hombre del tiempo» lo hace el químico computacional: un tipo de investigador que no lleva bata, ni maneja tubos de ensayo en el laboratorio. En lugar de esto, se sienta delante de un ordenador y se dedica a simular procesos bioquímicos, lo que a menudo constituye la única forma de responder a ciertas preguntas que los experimentos de laboratorio no pueden resolver. El diseño de fármacos asistido por ordenador, así como el de biocatalizadores o biomarcadores, es hoy una práctica común gracias a tres científicos que, al inicio de los años setenta, sentaron las bases para la simulación en ordenador de moléculas biológicas. Martin Karplus, Michael Levitt y Arieh Warshal han visto reconocidos su genialidad y su tesón con el premio Nobel de Química de este año.

La química computacional nació con los primeros ordenadores, a mediados del siglo XX, aplicando los preceptos de la mecánica cuántica para caracterizar moléculas simples. Cálculos de este tipo demandan mucho poder computacional, lo que hace que aun hoy su ámbito de aplicación sea generalmente el estudio detallado de moléculas pequeñas (pongamos, por ejemplo, el sustrato de una enzima o un fármaco). Esta limitación se debe a la elevada precisión de los métodos cuánticos, que no sólo dividen las moléculas en átomos sino que van más allá, describiendo explícitamente el comportamiento de los electrones, partículas subatómicas que es necesario considerar para describir fenómenos como la reactividad química. Sin embargo, las reacciones bioquímicas esenciales para la vida celular, como son la fotosíntesis o la obtención de energía a través de degradación de ATP, ocurren en un entorno complejo, asistidos por macromoléculas biológicas en un proceso conocido como catálisis enzimática. El primer paso para poder aplicar las técnicas de la química computacional al estudio de estos fenómenos biológicos vino a través de una genial simplificación: describir las moléculas únicamente a nivel atómico, es decir, olvidándonos de los electrones. Algo así como un sistema de bolas conectadas por muelles cuyo comportamiento se podía predecir aplicando las teorías newtonianas del movimiento, mucho más sencillas en su formulación y, por tanto, mucho más rápidas de calcular. Nacía la mecánica molecular a finales de los años sesenta, en el grupo del fallecido Lifson, en el Weizmann Institute de Israel, donde Arieh Warshel estaba haciendo su tesis doctoral y adonde Michael Levitt llegó como estudiante predoctoral. Dos jovencísimos investigadores que escribieron el primer programa de mecánica molecular al inicio de la década de los setenta, con el que pocos años después realizarían la primera simulación computacional de una proteína. Finalmente podían describirse algunas propiedades de proteínas o ácidos nucleicos, como su movilidad en condiciones fisiológicas (la dinámica molecular). Pero, ¿cómo podríamos estudiar los fenómenos complejos como la reactividad bioquímica o la asociación entre dos moléculas (digamos un fármaco y la proteína que éste modula)? Ahí vino el segundo y crucial paso para el desarrollo de la bioquímica computacional moderna, iniciado cuando Arieh Warshel hizo su estancia posdoctoral en la Universidad de Harvard con Martin Karplus: utilizaron un nivel de detalle mayor para el núcleo del centro reactivo, mientras el entorno donde sucede la reacción, típicamente una proteína catalítica o enzima, era descrito de forma más aproximada. Nacía la simulación multiescalar, o hermanamiento de las diferentes escalas de descripción molecular como pueden ser la química cuántica y la mecánica molecular.

Desde entonces, los «científicos que no llevamos bata» aplicamos este concepto de simulación multiescalar para caracterizar, a nivel submicroscópico, fenómenos macroscópicos medidos en los laboratorios: la afinidad de un fármaco por su diana terapéutica, la capacidad reactiva de un enzima o el plegamiento deficitario de una proteína bajo el efecto de una mutación patogénica. En el desarrollo de uno de estos proyectos he tenido la oportunidad de colaborar con uno de los galardonados, Arieh Warshel, y en nuestro laboratorio aplicamos continuamente técnicas estrechamente relacionadas con sus trabajos. De hecho, de una u otra manera la gran mayoría de laboratorios de química computacional están impregnados de los conceptos gestados en aquellos años setenta por Karplus, Levitt y Warshel. Por ello, existe un sentimiento general de alegría estos días entre los investigadores que no llevamos bata.